Лекция №2. Тема: Фармакодинамика icon

Лекция №2. Тема: Фармакодинамика


Скачать 36.11 Kb.
НазваниеЛекция №2. Тема: Фармакодинамика
Размер36.11 Kb.
ТипЛекция


ЛЕКЦИЯ №2.

Тема: Фармакодинамика

Фармакодинамика - наука об изменениях функций организма под влиянием лекарств и о механизмах действия лекарств (или проще – то, что лекарство делает с организмом). Включает: механизм развития эффекта, характер, силу и длительность действия лекарств.

Механизмы действия лекарств: 1) действие на специфические рецепторы; 2) влияние на активность ферментов; 3) физико-химическое воздействие на мембраны клеток; 4) прямое химическое взаимодействие

Действие на специфические рецепторы.

В большинстве случаев лекарства взаимодействуют со специфическими макромолекулами (или рецепторами). Рецепторы – компоненты клеток, с которыми взаимодействует лекарство и вызывают цепочку биохимических превращений в клетках, и в конечном итоге, лечебный эффект.

Механизмы передачи информации в клетку: (рис. 2.2).

Первый механизм.

Гидрофобная молекула (например, гидрокортизон) проникает в цитозоль и связывается с первым рецептором. Комплекс проникает в ядро и связывается с ДНК. Второй рецептор активируется геном и запускается синтез специфических белков. Развивается фармакологический эффект.

^ Второй механизм – регуляция внутриклеточного рецептора. Лекарство (например, инсулин) связывается наружной частью трансмембранного рецептора. При этом возрастает каталитическая активность внутриклеточной части этого же рецептора. В случае инсулина это тирозинкиназа, которая фосфорилирует аминокислоту тирозин, входящую в состав белков. Изменяется метаболизм клетки, развивается фармакологический эффект.

^ Третий механизм – регуляция открытия каналов для натрия или хлора.

Передатчики нервного импульса (например, ацетилхолин) водорастворимы и не могут проникнуть через гидрофобный слой наружной клеточной мембраны. Поэтому, чтобы получить сигнал и отреагировать на него изменением функции, в процессе эволюции клетки выработали так называемые приемники сигналов. Они встроили в определенных участках мембраны белки,

своеобразные сенсоры, как это видно на рисунке. Этот белок называется никотиновый ацетилхолиновый рецептор. На хромосомах в ядре клетки он имеет свой ген, который контролирует его синтез. Через этот рецептор передается, в частности, нервный импульс с одной нервной клетки на другую.

Никотиновый ацетилхолиновый рецептор состоит из -, -, - и двух - субъединиц. Они образуют цилиндрическую структуру. Когда 2 молекулы ацетилхолина, выделившиеся нервным окончанием соединяются с двумя  - субъединицами, происходят конформационные изменения, белок зашевелился, стал как бы толще. При этом в центре его открывается гидрофильный канал, через который ионы натрия проникают из внеклеточной жидкости в клетку. Интервал времени между связыванием 2-х молекул ацетилхолина с рецептором и клеточной реакцией – милисекунды. Быстрота этого сигнального механизма чрезвычайно важна для моментальной передачи информации (нервного импульса) через синапсы.

Четвертый механизм передачи информации в клетку с участием G-белков. Включает три взаимодействующие между собой компонента:

  • встроенного в мембрану белка;

  • внутриклеточного G-белка;

  • эффекторного элемента (тоже белка).

Этот тип передачи сигнала в клетку наиболее широко распространен в организме. Сначала внеклеточная специфическая молекула (например: лекарство, нейротрансмиттер) распознается поверхностным рецептором клетки. Рецептор, в свою очередь, активизирует G – белок, расположенный на внутренней поверхности плазматической мембраны. Затем активированный G – белок изменяет функцию эффекторного элемента (например, аденилат циклазы). Эффекторный элемент изменяет концентрацию внутриклеточного вторичного посредника (например, цАМФ).

G – белки регулируют активность аденилатциклазы, синтезирующей цАМФ.

Для чего нужны G – белки?

G – белки усиливают передаваемый сигнал. Например, передатчик нервного импульса норэпинефрин может взаимодействовать со своим мембранным рецептором всего несколько милисекунд. G – белок увеличивает длительность действия сигнала с милисекунд до десятков секунд, что чрезвычайно важно (не нужно постоянно посылать сигналы нервной системе). Происходит экономия нервной энергии.

Рецепторы, сопряженные с G – белками образуют семейство “серпантинных” (или змеиных) рецепторов, называемых так потому, что их полипептидные цепи пересекают плазматическую мембрану 7 раз.

К этому семейству принадлежат рецепторы для адренергических аминов, серотонина, ацетилхолина (мускариновые), многих пептидных гормонов, обонятельного эпителия, зрительных рецепторов (в колбочках и палочках сетчатки). Информационная молекула (например, норэпинефрин) связывается с «карманом», образованным трансмембранными областями рецептора. Возникшие изменения конформации этих участков передаются цитоплазматическим петлям рецептора, которые активируют G-белок. Чем больше молекул агониста, тем больше скорость его связывания с рецептором.

^ Десенситизация рецепторов.

Это означает, что после достижения начального высокого уровня эффекта (например, накопление внутриклеточного цАМФ, ток Na+, сокращение мышцы и т.д.) ответ клетки постепенно уменьшается в течение секунд или минут, даже не смотря на постоянное присутствие сигнальной молекулы. Десенситизация обратима. Так, через 15 минут после удаления сигнальной молекулы, его повторное воздействие ведет к реакции, сравнимой по величине с начальной.

^ Down – регуляция рецепторов.

Рецептор, при его чрезмерной стимуляции, может погружаться в цитозоль и клетка с помощью лизосомальных ферментов «переваривает» его до аминокислот. Мембрана, где был рецептор, восстанавливается.

^ Ар – регуляция.

Если хирургически перерезать нервы, иннервирующие мышцу, то мышца не получит сигнал из нервной системы и не может сократиться. Реакция мышцы на денервацию направлена на синтез дополнительных рецепторов. Они синтезируются и встраиваются в наружную клеточную мембрану. Клетка хочет получить сигнал на сокращение. Сигнал не поступает (нерв перерезан), хотя рецепторов много и они особенно восприимчивы к нейромедиатору. Рецепторы располагаются даже в других местах, вдали от места соединения нерва с мышцей. Это и есть так называемая Ар – регуляция рецепторов – синтез новых рецепторов клеткой и встраивание их в мембрану. Рецепторы постоянно обновляются. Срок жизни рецептора – несколько дней. Взамен состарившемуся и разрушенному клеткой, она строит новый. Это динамичный процесс.

Таким образом, встроенный в мембрану рецептор принимает сигнал (нервный импульс, гормон лекарства), G-белок усиливает этот сигнал. Эффекторный элемент (фермент) реализует этот сигнал, запуская синтез в клетке вторичных посредников. Они изменяют скорость протекания биохимических реакций в клетках и непосредственно реализуют сигнал, посылаемый нервной или гормональной системой.

^ Вторичные посредники.

1) цАМФ. участвует в передаче таких гормональных эффектов, как: 1) мобилизация энергетических запасов (распад углеводов в печени или триглицеридов в жировых клетках – эффекты катехоламинов – (эпинефрин, изопреналин).

2) задержка воды почками – эффекты вазопресина;

3) поддержание Са+2 гомеостаза – эффекты гормонов паращитовидных желез;

4) увеличение частоты и силы сокращений сердечной мышцы – эффекты катехоламинов (эпинефрин, изопреналин)

5) регуляция биосинтеза стероидов в надпочечниках и половых железах – эффекты кортикотропина или фолликулостимулирующего гомона;

6) – расслабление гладких мышц и многие другие гормональные и нервные процессы.

Когда нервный или гормональный стимул завершается, внутриклеточные эффекты цАМФ прекращаются путем активации фермента разрушающего цАМФ.

Одним из механизмов лечебного действия кофеина, теофиллина и других метилксантинов является ингибирование распада цАМФ.

2) Са+2 и фосфоинозитиды.

Некоторые гормоны, нейромедиаторы и факторы роста связываются с рецептором на поверхности эффекторной клетки. Сигнал передается на G-белок. В последующем происходит активация фосфолипазы С. Последняя специфически расщепляет фосфолипиды плазматической мембраны с образованием двух вторичных посредников: 1) диацилглицерола, 2) инозитолтрифосфата.

Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, которая фосфорилирует ферменты и изменяет их активность.

Инозитолтрифосфат высвобождает Са2+ из внутриклеточных хранилищ (саркоплазматический ретикулум, митохондрии). Са2+ изменяет функции клетки. Например провоцирует сокращение мышцы и т.д.).

Через фосфоинозитиды действует литий, используемый для лечения маниакально-депрессивных состояний.

3) цГМФ. В отличие от цАМФ, участвует в передаче сигналов лишь в некоторых типах клеток. В слизистой кишечника и гладких мышцах сосудов функционирует параллельно с цАМФ-системой (как запасной). Механизм действия цГМФ также опосредован фосфорилированием белков.

Повышенная концентрация цГМФ вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов за счет дефосфорилирования легких цепей миозина.

^ Фосфорилирование: общий механизм.

Почти все механизмы передачи сигнала с помощью вторичных посредников обусловлены фосфорилированием.

В процессе эволюции организм не выработал специальные рецепторы для лекарств. Они действуют через рецепторы для нейромедиаторов и гормонов. Почти все лекарства (исключение составляют, пожалуй, лишь средства для общей анестезии) оказывают свое действие через рецепторы.

Мы детально рассмотрели рецепторы, встроенные в плазматическую мембрану клетки. Но есть и другие рецепторы лекарств. В принципе рецептор – это то, с чем лекарство связывается (взаимодействует) в организме. Например, альбумин – рецептор для лекарств, которые связываются с ним. Но этот рецептор не активный, не приводящий к возникновению фармакологического эффекта.

К другим классам рецепторов лекарств относятся:

1) ферменты, 2) транспортные белки, 3) структурные белки.

При связывании с лекарствами они могут ингибироваться или (реже) активироваться. Например, дигидрофолатредуктаза – рецептор для метотрексата.

Транспортные белки (например, мембранный рецептор для сердечных гликозидов – Nа+, К+, АТФаза).

^ Структурные белки (например, тубулин – рецептор для противовоспалительного средства колхицина).

В каждом случае взаимодействия лекарства с рецептором образуется лекарственно-рецепторный комплекс, приводящий к изменению метаболизма в клетке и органе. Развивается фармакологический эффект. Его величина пропорциональна количеству лекарственно-рецепторных комплексов.

Лекарства, действие которых связано с возбуждением рецепторов называют агонистами. Агонисты бывают: 1) полные (вызывают максимальный ответ) и 2) частичные. Последние связываются с рецепторами и возбуждают их. Но фармакологический эффект слабее, чем от природного регулятора. Вещества, препятствующие действию специфических агонистов называются антагонистами (блокаторами).

Рецепторы классифицируют по их чувствительности к естественным медиаторам и к их антагонистам. Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинэргическими, чувствительные к эпинефрину (адреналину) – адренергическими.

Для возбуждения рецепторов и получения соответствующего эффекта используют как сами медиаторы (норэпинефрин, дофамин и другие), так и лекарства, обладающие сродством к рецепторам. Чаще всего последние являются структурными аналогами медиаторов.

Некоторые вещества возбуждают соответствующий рецептор не путем непосредственного взаимодействия с ним, а за счет освобождения медиаторов из связанной (физиологически неактивной) формы или путем угнетения ферментов, разрушающих медиаторы.

Рецепторы занимают небольшую часть наружной клеточной мембраны. Так, участки мембраны, реагирующие на ацетилхолин, составляют только 1/6000 часть общей поверхности клетки

^ 2. ВЛИЯНИЕ НА АКТИВНОСТЬ ФЕРМЕНТОВ. Действие некоторых лекарств основано на активации или ингибировании ферментов. Например, ФИЗОСТИГМИН угнетает активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин. Он вызывает эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы.

Некоторые лекарства способны вызывать индукцию, то есть увеличивать содержание ферментного белка. При этом возрастает их активность. Например, фенобарбитал, повышая активность УДФ-глюкуронилтрансферазы снижают гипербилирубинемию.

^ 3. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ НА МЕМБРАНЫ КЛЕТОК.

Для некоторых лекарств природа молекул-мишеней неизвестна. Их действие не связано со специфическими рецепторами. Например, средства для общей анестезии действуют, изменяя транспорт ионов. Лечебный эффект мазей, присыпок, жидких мазей имеет физическую природу. Они предохраняют пораженные участки кожи или слизистых оболочек от раздражения.

^ 4. ПРЯМОЕ ХИМИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ.

Некоторые лекарства непосредственно взаимодействуют с молекулами организма. Например, тетрациклин прочно связывает Са++. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения антидотов при отравлениях химическими веществами.


Конечные фармакологические эффекты лекарств.

Изменения, вызываемые всеми лекарствами в организме, имеют общие черты.

Они состоят либо в усилении до нормы (тонизирование) и в повышении сверх нормы (возбуждение) деятельности органов, либо в снижении до нормы (успокоение) и ниже нормы (угнетение), или в полном прекращении деятельности органов (паралич). Одно и то же лекарство в зависимости от дозы и состояния организма, может вызывать различный качественный эффект: тонизирование, возбуждение и т.д.

Например, НИКОТИН в малых дозах усиливает проведение нервных импульсов через ганглии, в больших – тормозит. Для некоторых лекарств характерна фазность действия: в первое время после введения они усиливают функцию, а затем ее ослабляют. Например, первой (очень короткой) фазой действия миорелаксанта суксаметония является усиление нервно-мышечной проводимости, и только после этого наступает вторая фаза – прекращение нервно- мышечной проводимости, которое используется во время хирургических вмешательств для расслабления скелетной мускулатуры.

Виды действия лекарств: 1)местное, 2) резорбтивное 3) рефлекторное.

МЕСТНОЕ: эффект развивается на месте введения. Например, при нанесении мази на поверхность кожи развивается местная реакция не связанная с поступлением вещества в кровь.

Резорбтивное - это действие после всасывания (резорбции) лекарственных веществ в кровь. Так действует большинство лекарств.

Резорбтивное действие бывает: 1) центральным, 2) периферическим. Центральное влияние на ЦНС. Периферическое – действие на периферические органы и ткани.

Влияние лекарств на один и тот же орган за счет центральных и периферических эффектов может не совпадать или быть даже противоположным.

Например, КОФЕИН действует на метаболизм в сосудах и снижает их тонус (периферическое действие). Однако у большинства людей он возбуждает сосудодвигательный центр. Поток сосудосуживающих импульсов к тем же самым сосудам при этом увеличивается и они суживаются.

Центральное действие КОФЕИНА на сосуды – сосудосуживающее, периферическое – сосудорасширяющее. Результирующий эффект зависит от исходного состояния сосудистого тонуса.

^ Рефлекторная реакция. Возникает в результате действия на интеро - и экстерорецепторы. Например, при вдыхании паров раствора аммиака раздражаются рецепторы тройничного и верхнегортанного нервов в верхних дыхательных путях. Возбуждаются нейроны дыхательного, сосудвигательного центров, а также блуждающего нерва. Дыхание углубляется, повышается тонус сосудов и артериальное давление, развивается брадикардия.

Высокие концентрации раздражающих веществ могут привести к чрезмерному возбуждению этих центров. Происходит остановка дыхания и сердечной деятельности.

Действие лекарств может быть следствием вторичных сдвигов в организме. Например, при введении ФИЗОСТИМИНА первичная реакция со стороны сердца заключается в угнетении холинэстеразы. Ацетилхолин не разрушается и накапливается в окончаниях блуждающего нерва. Развивается брадикардия и снижение артериального давления. После этого следует вторичная компенсаторная реакция – усиливается выброс катехоламинов из надпочечников и развивается тахикардия.

Таким образом, первичное действие ФИЗОСТИГМИНА на сердце – замедление, а вторичное – учащение ритма сердечных сокращений.

Различают: 1) прямое и 2) косвенное действие лекарств. Прямое действие – влияние веществ на орган. Например, сердечные гликозиды прямо повышают сократимость миокарда.

^ Косвенное действие – влияние также и на другой орган. Например, увеличение мочеотделения под влиянием сердечных гликозидов у больных с недостаточностью кровообращения является следствием: 1) усиления сердечных сокращений, 2) увеличения кровоснабжения почек, 3) снижения секреции и повышения инактивации альдостерона.

Различают общее и избирательное действие.

Общее (неспецифическое) действие. Лекарство влияет на биохимические процессы в большинстве клеток. Такое действие лекарство оказывает в очень больших, то есть токсических дозах.

Избирательное действие – эффект обусловлен действием лекарства на биохимический процесс только в одном органе. Избартельное действие лекарство оказывает не специфические рецепторы в небольших дозах.

Например, механизм действия сердечных гликозидов связан с их влиянием на процесс транспорта ионов через клеточные мембраны, который происходит во всех клетках. Однако только в сердечной мышце действие сердечных гликозидов настолько выражено, что его можно использовать с лечебной целью. Сердечные гликозиды избирательно действуют на миокард. Это объясняется присутствием в сердце специфической Na+ / K+ - АТФ-азы, отсутствующей в других органах.

Необратимое и обратимое действие.

Необратимое. Например, при появлении бородавок на коже их прижигают кислотой и они исчезают. Наступил некроз тканей – необратимый процесс.

^ Обратимое действие характерно почти для всех лекарств. Например, эпинефрин повышает частоту сокращений сердца. Через некоторое время сердечная деятельность нормализуется.

^ Главное и побочное действие лекарств. Главное – это основное действие, ради которого применяется лекарство (например, для морфина – обезболивающее).

Побочное действие. Это нежелательное, но неизвестное действие лекарств в лечебных дозах. Например, морфин, помимо обезболивающего действия, вызывает эйфорию. Последняя является причиной наркомании. Побочное действие лекарств не следует смешивать с их токсическим действием в случаях 1) передозировки или 2) с повышенной чувствительностью организма к обычным дозам.


Похожие:

Лекция №2. Тема: Фармакодинамика iconЛекция №2. Тема: Фармакодинамика
Фармакодинамика наука об изменениях функций организма под влиянием лекарств и о механизмах действия лекарств (или проще – то, что...
Лекция №2. Тема: Фармакодинамика iconЛекция 2 Тема 1 Физический и химический состав воздуха
Дисциплина: Гигиена и экология человека Лекция 2 Тема 1 Физический и химический состав воздуха
Лекция №2. Тема: Фармакодинамика iconЛекция №4 Страница Лекция № Тема Качество и точность сборки Конструкторские базы (напомнить основные определения )
При этом одним из важнейших технологических факторов являются погрешности, допущенные при сборке механизмов, т е в процессе формирования...
Лекция №2. Тема: Фармакодинамика iconУчебно-методическое пособие для студентов неэкономических специальностей очной и заочной форм обучения Бргу им. А. С. Пушкина
Каверина Е. И. – тема 10; асистент Коновалюк Р. А. – тема 6, 8; ассистент Макарук Д. Г. – тема 13. 4; 13. 5; 13. 6; 13,7; ст препод....
Лекция №2. Тема: Фармакодинамика iconЛекция № Страница Лекция № Раздел I. Основные понятия технологии сборки машин Тема Общие положения Процесс сборки
Это связано с тем, что в процессе сборки вполне доброкачественных изделий по разным причинам могут возникать погрешности взаимного...
Лекция №2. Тема: Фармакодинамика iconЭкзаменационные вопросы по курсу фармакологии для студентов лечебного и педиатрического факультетов общая фармакология
Фармакология: задачи, методы исследования и положение в системе медицинских наук. Фармакокинетика и фармакодинамика
Лекция №2. Тема: Фармакодинамика iconЛекция №12. Страница Лекция №12. Раздел III. Сборка типовых соединений Тема 1: Сборка неподвижных разъемных соединений Сборка резьбовых соединений
Это объясняется тем, что от доброкачественности наживления зависит правильная первоначальная установка одной детали по другой, а...
Лекция №2. Тема: Фармакодинамика iconЛекция № Страница Лекция № Раздел II. Проектирование технологических процессов сборки машины Тема Исходные материалы для разработки технологии
Технический и организационный уровень сборки в значительной мере определяет надежность и долговечность машины, а увеличение срока...
Лекция №2. Тема: Фармакодинамика iconЛекция по дисциплине: «Социология» Тема 3
Основные виды и типы исследований. Задачи организации социологических исследований
Лекция №2. Тема: Фармакодинамика iconЛекция для студентов лечебного факультета Обсуждено на умк кафедры бжиМК
Тема № Чрезвычайные ситуации. Медицинские и медико-санитарные последствия чрезвычайных ситуаций
Лекция №2. Тема: Фармакодинамика iconТерминологический диктант Перечислить физические параметры воздуха
Дисциплина: Гигиена и экология человека Лекция 3 Тема 1 Источники загрязнения и принципы защиты воздушной среды
Вы можете разместить ссылку на наш сайт:
Документы


При копировании материала укажите ссылку ©ignorik.ru 2015

контакты
Документы